21 августа (1 сентября) 1745 года в шестнадцатилетнем возрасте Екатерина была обвенчана с Петром Фёдоровичем, которому исполнилось 17 лет и который являлся ей троюродным братом. Первые годы совместной жизни Пётр совершенно не интересовался женой, и супружеских отношений между ними не существовало. Об этом Екатерина позже напишет:

Екатерина продолжает заниматься самообразованием. Она читает книги по истории, философии, юриспруденции, сочинения Вольтера, Монтескье, Тацита, Бейля, большое количество другой литературы. Основным развлечением для неё стала охота, верховая езда, танцы и маскарады. Отсутствие супружеских отношений с великим князем способствовало появлению у Екатерины любовников. Между тем, императрица Елизавета высказывала недовольство отсутствием детей у супругов.

Наконец, после двух неудачных беременностей, 20 сентября (1 октября) 1754 году Екатерина родила сына, которого у неё сразу забрали по воле царствовавшей императрицы Елизаветы Петровны, называют его Павлом (будущий император Павел I) и лишают возможности воспитывать, позволяя только изредка видеть. Ряд источников, в числе которых и мемуары самой Екатерины, утверждает, что истинным отцом Павла был любовник Екатерины С. В. Салтыков. Другие — что такие слухи лишены оснований, и что Петру была сделана операция, устранившая дефект, делавший невозможным зачатие. Вопрос об отцовстве вызывал интерес и у общества.

После рождения Павла отношения с Петром и Елизаветой Петровной окончательно испортились. Пётр звал свою супругу «запасной мадам» и открыто заводил любовниц, впрочем, не препятствуя делать это и Екатерине, у которой в этот период возникла связь с Станиславом Понятовским — будущим королём Польши, возникшая благодаря стараниям английского посла сэра Чарлза Хенбюри Уильямса. 9 (20) декабря 1758 года Екатерина родила дочь Анну, что вызвало сильное недовольство Петра, произнёсшего при известии о новой беременности: «Бог знает, почему моя жена опять забеременела! Я совсем не уверен, от меня ли этот ребёнок и должен ли я его принимать на свой счёт»^[5]. В это время ухудшилось состояние Елизаветы Петровны. Всё это делало реальной перспективу высылки Екатерины из России или заключения её в монастырь^[6]. Ситуацию усугубляло то, что вскрылась тайная переписка Екатерины с опальным фельдмаршалом Апраксиными и английским послом Вильямсом, посвящённая политическим вопросам. Её прежние фавориты были удалены, но начал формироваться круг новых: Григорий Орлов и Дашкова.

Смерть Елизаветы Петровны (25 декабря 1761 (5 января 1762)) и восшествие на престол Петра Фёдоровича под именем Петра III ещё больше отдалили супругов. Пётр III стал открыто жить с любовницей Елизаветой Воронцовой, поселив жену в другом конце Зимнего дворца. Когда Екатерина забеременела от Орлова это уже нельзя было объяснить случайным зачатием от мужа, так как общение супругов прекратилось к тому времени совершенно. Беременность свою Екатерина скрывала, а когда пришло время рожать, её преданный камердинер Василий Григорьевич Шкурин поджёг свой дом. Любитель подобных зрелищ Пётр с двором ушли из дворца посмотреть на пожар; в это время Екатерина благополучно родила. Так появился на свет первый на Руси граф Бобринский — основатель известной фамилии.