В праздник Богоявления 6 января 1730 года, несмотря на жесточайший мороз, Пётр II вместе с фельдмаршалом Минихом и Остерманом принимал парад, посвящённый водоосвящению на Москве-реке. Когда Пётр вернулся домой, у него начался жар, вызванный оспой. Опасаясь смерти покровителя, Иван Долгоруков задумал спасти положение своих родственников и возвести на престол его невесту. Он пошёл на крайнюю меру, подделав завещание императора. Долгоруков умел копировать почерк Петра, чем развлекал того в детстве. После смерти Петра Иван Долгоруков выскочил на улицу, выхватил шпагу и прокричал: «Да здравствует императрица Екатерина Вторая Алексеевна!». Он тут же был арестован и вместе с семьёй и княжной Екатериной отправлен в пожизненную ссылку в Сибирь.

В первом часу ночи с 18 на 19 (30) января 1730 14-летний государь пришёл в себя и сказал: «Закладывайте лошадей. Я поеду к сестре Наталии» — позабыв, что она уже умерла. Через несколько минут он скончался, не оставив потомков или назначенного наследника. На нём дом Романовых пресёкся в мужском колене.

Последним из российских правителей Пётр II был похоронен в Архангельском соборе Московского Кремля. На его могильной плите (возле южной грани северо-восточного столпа собора) помещена следующая эпитафия: